Trước năm 1945, khu vực này được người dân vỡ đất làm ruộng và khai thác cá, càng về sau do tình trạng chiến tranh nên khu vực bị bỏ hoang, rồi trở thành căn cứ cách mạng trong suốt thời gian chiến tranh từ 1945 đến 1975.[3] Lung Ngọc Hoàng là căn cứ địa cách mạng của Huyện ủy Long Mỹ và Phụng Hiệp, nơi đây đặt Trại giam, Công binh xưởng và một số cơ quan của Khu ủy Tây Nam bộ.[11]

Sau chiến tranh, khu vực này được giao cho Nông trường Phương Ninh rồi sau đó là Nông trường Mùa Xuân đầu tư trồng cây tràm và khai thác nguồn lợi thủy sản. Đến năm 2002, Khu bảo tồn thiên nhiên Lung Ngọc Hoàng được thông qua[3] theo Quyết định số 13/2002/QĐ-TTg ngày 14/1/2002 của Thủ tướng Chính phủ[8] và theo Quyết định số 79/2004/QĐ-UB[12] và Quyết định số 22/2011/QĐ-UBND, ngày 20/6/2011 của UBND tỉnh Hậu Giang[8] trở thành địa điểm nổi bật nhất của du lịch Hậu Giang.

Ban quản lý Khu bảo tồn thiên nhiên Lung Ngọc Hoàng được đặt tại địa chỉ xã Phương Bình, huyện Phụng Hiệp.[4]